Begivenhederne i stykket finder sted i Egypten, i byen Alexandria, ved afslutningen af XIII-dynastiets regeringstid i 48 f.Kr. Cæsars legioner kommer ind i Egypten. Byen er i panik. Dronning Cleopatra, en seksten år gammel pige, forsvandt. De kan ikke finde hende noget sted.
På dette tidspunkt passerer Julius Caesar alene i ørkenen ved en lille kopi af Sfinxen og ser Cleopatra sove på brystet af en stenstatue. Hun vågner op, siger, at hun er dronningen af Egypten og inviterer Cæsar, som hun kalder "den gamle mand", til at klatre ind i hende og også gemme sig for romerne. Cleopatra er vanvittigt bange for dem. Caesar indrømmer, at han er romer, og siger, at hvis en pige gør alt, som han siger, vil Caesar ikke fornærme hende. Cleopatra lover at blive hans slave og adlyde ham i alt. Derefter går de hårdt igennem ørkenen ind i paladset.
Cleopatra er ekstremt sky i paladset. Hun er bange for at give ordrer til slaven, rysten før hendes barnepige Ftatatita. Caesar lærer hende at opføre sig royalt, at kommandere og tvinge sig selv til at adlyde. Cleopatra får en smag og drømmer allerede om, hvordan hun vil "fodre" sine slaver med gift og kaste dem på Nilen for at blive revet i stykker af krokodiller. Caesar beder hende om ikke at blive revet med. Hun er dog stadig meget bange for Cæsar. Når romerske soldater træder ind i paladset og hilser personen ved siden af hende med ordene: ”Ære til Cæsar!”, Får Cleopatra pludselig deres pointe, og med lettelse, hulkende falder han i armene.
Tsar Ptolemy Dionysus (ti år gammel dreng, Cleopatras bror og hendes rival) og hans værge Potin træder ind i den nederste hal i paladset. De ledsages af Theodotus, kongens mentor, Achilles, hans militære leder og domstole. Ptolemæus prøver på det tidspunkt, som Potin anmoder om, at udtrykke sin utilfredshed med Cæsars invasion og Cleopatras opførsel. Caesar kommer ind i rummet, ledsaget af den romerske officerer Ruthius og hans sekretær, en briton fra nationalitet, klædt i alle blå. Caesar er ikke tilbøjelig til at udgyde blod i Egypten, men han kræver, at han får betalt en del af det beløb, som Egypten skulle give til Rom i henhold til den gamle aftale mellem Caesar og den tidligere konge af Egypten for det faktum, at Caesar engang hjalp med til at genoprette tronen. Cleopatra, der besluttede at opføre sig som en dronning, løber op til sin bror, trækker ham fra tronen og selv sidder på hans sted. Caesar, berørt af drengens ubehag, beroliger ham forsigtigt.
Ægyptiske hovmænd og militærledere kræver, at Cæsar forlader deres land, men han svarer, at han først vil gøre dette, når Cleopatra bliver dronning. Han giver alle egypterne ret til at trække sig tilbage, til hans kollegers store forargelse og advarer om, at han ikke vil være i stand til at begrænse Ruth og hans soldater i lang tid, og de, der er ivrige efter at rakke sværd fra deres kappe. Potin beklager bittert romersk retfærdighed, manglen på taknemmelighed hos romerne. Caesar går tabt. Han forstår ikke, hvad der står på spil. Derefter beder Potin Lucius Septimius om at forlade, der siger, at han dræbte den republikanske Pompeius, som ville besejre Caesar. Caesar er forbløffet, han er forfærdet over Lucius Septimius 'forbrydelse.
Egypterne rejser. Caesar bliver hos Cleopatra, der bebrejder ham med overdreven følsomhed. Hun fortæller ham også, hvordan hendes far formåede at genvinde tronen. Og han blev hjulpet af en smuk ung mand, der ankom fra Rom med mange ryttere. Så var Cleopatra kun tolv år gammel, hun blev forelsket i denne unge mand. Hun er meget overrasket, når Caesar fortæller, at det var han, der sendte Mark Anthony for at hjælpe sin far. Caesar lover hende, at hvis hun ønsker det, sender han det til hende.
Caesar beordrer Ruthius til at brænde flere romerske skibe, der er i den vestlige havn, og at tage alle de både, der er i den østlige havn, og fange Faros, en ø med et fyrtårn. Potin kommer til Cæsar og vil udtrykke ham kravene fra egypterne. Denne gang fanger Caesar ham. Derefter løber Theodotus ind og i ekstrem spænding rapporterer, at ilden fra romerske skibe spredte sig til Alexandria-biblioteket, det helligste af hellige af den egyptiske civilisation. Caesar råder ham til at tilkalde hjælp til at slukke ilden til Achilles og hans hær. (Så han planlægger at aflede Achilles opmærksomhed fra fangerne af øen Pharos af romerne.) Caesar tager sin rustning og forlader at tage del i fangsten af Faros. Cleopatra beder ham om at være forsigtig.
Efter Cæsars afgang på dæmningen, hvor de romerske vagter står, vises Apollodorus, en siciliansk, patricier, kunstelsker. Han bringer persiske tæpper til paladset og ønsker, at Cleopatra skal vælge nogle af dem. Dronningen løber selv ud af paladset. Hun vil straks komme i en båd og sejle til Cæsar. Vagten tillader dog ikke hende at gøre dette. Dette er i strid med Cæsars ordre. Så beder Cleopatra Apollodorus med båd om at aflevere et smukt persisk tæppe til Caesar som en gave fra hende og at få tilladelse til at sejle til øen til ham. Hun løber for at vælge et tæppe. Snart bærer portører en gave fra paladset, sætter den på en båd, og Apollodorus sejler fra kysten. Når båden allerede er langt fra vagten, informerer Ftatatita sarkastisk om, at han savnede Cleopatra, da hun ikke desto mindre kom ind i båden og blev pakket ind i et tæppe.
En båd sejler mod øen. På dette tidspunkt kaster nogen en tung taske i vandet, bådens næse går i stykker, og den synker. Apollodorus formår knap nok at få tæppet ud af vandet. Mens Caesar, britiske og Rufius entusiastisk så på Apollodorus og hans byrde, landede egypterne på bredden. Romerne og Cleopatra kan kun svømme. Caesar svømmer med Cleopatra på ryggen. Snart nærmer en båd sig dem, og de bevæger sig om bord.
De følgende begivenheder udspiller sig i marts 47, det vil sige seks måneder efter de indledende begivenheder. Potin, der stadig holdes fanget af Caesar og bor i paladset, søger et publikum med Cleopatra, og i løbet af det opfører hun sig underdanigt og respektfuldt, prøver undertiden at sætte dronningen op mod Cæsar, men Cleopatra driver ham væk. Han går til Cæsar og er ivrig efter at gendanne ham mod Cleopatra, men har ikke tid til at gøre dette, fordi dronningen selv kommer ind for at spise sammen med Cæsar, Apollodorus og Ruthius. Caesar beder Potin om at sige, hvad han ville sige eller forlade, for han vil give ham frihed. Efter en vis forvirring begynder Potin at inspirere ham til, at Cleopatra ønsker at regere Egypten alene og af hele sit hjerte venter på hans afgang. Cleopatra hævder indigneret, at dette er en løgn. Caesar finder imidlertid, at selv hvis dette var tilfældet, ville det være ganske naturligt. Han beder Potin om at forlade og gentager, at han er fri. Cleopatra koger med vrede og beordrer roligt Ftatite at dræbe Potin, inden han forlader paladset. Ved frokosten hører alle pludselig et skrig og lyden af en krop falder. Lucius Septimius kommer ind og informerer Cæsar om, at Potin blev dræbt, og byen blev gal, fordi Potin var en favorit blandt byfolkene. Cleopatra tilstår, at hun beordrede at dræbe Potin for hans baktalelse. Rufius og Apollodorus godkender hendes handling. Caesar siger imidlertid, at han nu ikke vil være i stand til at beskytte dronningens liv mod de vrede egyptere. Lucius Septimius beroliger ham. Han rapporterer, at forstærkninger ankom til romerne - hæren af Mithridates af Pergamon. Caesar går for at møde Mithridates. Før han forlader, stabler Ruthius roligt Ftatatita som en vild tigress, der kan angribe når som helst, da han senere forklarer sin handling for Cæsar. Han godkender ham. Romerske tropper smadrer egypterne, kong Ptolemeus drukner i floden, og Cleopatra bliver den suveræne hersker.
Caesar forbereder sig på at sejle til Rom. Før han forlader Egypten forlader han Rufius som guvernør. Til Cleopatra gentager han sit løfte om at sende Mark Anthony.