Romanen finder sted i begyndelsen af ​​1850'erne. i USA. Det åbnes med en samtale mellem den "gode" Shelby-planter og slavehandleren Galey, til hvem han vil sælge sin bedste sorte mand, onkel Tom, for at betale sin gæld. Når han taler om humanisme, forstået på en meget ejendommelig måde, udtrykker Galey synspunktet fra mange slavehandlere: Han skal ikke, mener han, sælge barnet foran sin mor, så der ikke er unødvendige tårer, og dermed er varerne ikke forkælet. Det er heller ikke værd at flog dem for meget, men du behøver ikke at skynde dig for meget - ”venlighed går sidelæns mod dem. Foruden Tom beder Galey om at sælge ham Harry, sønnen til kvartshuset Eliza, værtindeens tjenestepige.

Elizas mand George Harris er en slave for en nærliggende planter. Engang arbejdede han på en fabrik, hvor han viste sig meget godt, men ejeren ville ikke tolerere den sorte mand uafhængighed og sætte ham på det hårdeste arbejde. To børn af Eliza og George døde i spædbarnet, så Eliza er især knyttet til sin baby.

Samme dag kommer George til Eliza og informerer hende om hans intention om at flygte til Canada, fordi ejeren tvinger ham til at gifte sig med en anden, skønt de blev kronet med Eliza af en præst.

Ved at underskrive købmændene til Tom og Harry, taler Mr. Shelby om alting til sin kone. Eliza hører deres samtale og beslutter at løbe for at redde barnet. Hun ringer onkel Tom med sig, men han er klar til at underkaste sig skæbnen.

Om flugt bliver først kendt om morgenen. En løbsk er blevet jaget, men hun formår at krydse isen til Ohio, hvor slaveri er forbudt.

Manglende løbsk Gayley møder ved et uheld Tom Locker og hans kammerat ved navn Marx, løbsk slavejægere, der er enige om at hjælpe ham.

Eliza kommer ind i Senator Byrds hus, som ikke deler ideerne om slavehandelen og hjælper hende med at skjule sig for pålidelige mennesker.

I mellemtiden tager Gayley Tom fra Shelbys ejendom og fjerner ham i fjeder. George, ejerens ældste søn, giver Tom en sølvdollar som et mindesmærke og sværger for, at når han vokser op, hverken vil han sælge eller købe slaver.

Ankommer til byen køber Galey på auktionen et par flere slaver, der adskiller børnene fra deres mødre. Derefter indlæses de sorte på skibet - de skal transporteres til de sydlige stater. Koblede slaver tages på det nederste dæk, og på det øverste ride hvide mennesker frit og diskuterer slavehandelen. Nogle mener, at sorte på plantager lever bedre end frie, andre mener, at det værste ved slaveri er "misbrug af menneskelige følelser, tilknytning", andre mener, at Gud selv vurderede afrikanere til at være slaver og være tilfredse med deres position.

På en af ​​parkeringspladserne vender Galey tilbage med en ung sort kvinde, der ammer en ti måneder gammel baby. Han sælger straks barnet for $ 45, og han tages i hemmelighed fra sin mor. I desperation kaster hun sig selv i vandet.

En rig og ædel herre fra New Orleans ved navn Saint-Clair med en seks år gammel datter og en ældre slægtning rejser på samme båd. "Tom så pigen med interesse, for de sorte med deres karakteristiske venlighed og følsomhed rækker altid til alt rent, barnligt." På en eller anden måde falder en pige, der læner sig over siden, i vandet, og Tom redder hende. En taknemmelig far køber Tom fra Galey.

Augustin Saint-Clair, søn af en velhavende Louisiana-planter, vender hjem til New Orleans. En ældre pårørende er hans fætter Miss Ophelia, legemliggørelsen af ​​nøjagtighed og orden. Hendes grundlæggende livsprincip er en følelse af pligt. I Augustins hus vil hun styre husstanden, da hendes fætter kone er under dårligt helbred.

Saint-Clairs kone, Marie, viser sig at være en vandrende, egoistisk væsen, der favoriserer slaveri. Saint-Clair har en rent pragmatisk holdning til slaveri - han forstår, at du ikke kan udrydde det, så længe det er rentabelt for hvidt. Når han ser på Ophelia, bemærker han den ambivalente holdning til de nordlige sorte sorte: "Du behandler dem med afsky <...> og går samtidig forbi for dem."

I mellemtiden forbereder Eliza og George, beskyttet af Quaker-samfundet, sig på at flygte til Canada. Sammen med dem går den sorte mand Jim. Han har boet i Canada i lang tid, men vendte tilbage til USA for at tage sin ældre mor med sig.

Pludselig får de at vide, at der er arrangeret en jagt bag dem, hvor Tom Locker, to politibetjente og en lokal rabalder deltager. Under skudtageriet skader George Tom Locker. Medskyldige forlader ham, og de flygtninge henter og bringer ham til et hus, hvor der er god pleje for ham.

Handlingen overføres igen til Saint-Clairs hus. Dens indbyggere drøfter intensivt problemet med slaveri. Augustin fordømmer slaveri, men kan ikke konfrontere det alene. For ikke at møde sine uhøflige manifestationer hver time, nægtede han at eje plantagen. Han er sikker på, at de sorte, som masserne i hele verden, til sidst vil vinde frihed for sig selv.

En gang bringer han en sort kvinde på omkring otte navngivne Topsi til Ophelia som gave, som den tidligere ejer brutalt slog. Pigen er meget smart. Hun beskrives som en prankster og en tyv, men venlig og sympatisk i sin sjæl.

Det tager to år. Det viser sig, at datter af Saint-Clair Evangeline (forkortet Eve) lider af forbrug. Dette er en meget øm og lydhør pige. Hendes drøm er at lade alle sorte gå fri og uddanne dem. Men mest af alt er hun knyttet til onkel Tom.

En gang hun snakker med sin far, fortæller hun ham, at hun snart skal dø, og beder efter hendes død om at frigive onkel Tom. Saint-Clair lover hende dette, men hans løfte er ikke bestemt til at blive opfyldt: kort efter datterens død dør han tragisk i en beruset slagsmål. Nå, i det mindste lykkes frøken Ophelia at få en gave fra ham på Topsy.

Efter St. Clairs død tager den undertrykkende Marie sager i sine egne hænder. Hun vil sælge sin mands hus og alle hendes slaver og rejse til sin fars plantage. For Tom betyder dette evigt slaveri. Værtinden ønsker ikke at høre, at de til opfyldelse af sin afdøde datters vilje fik frihed, og sender sammen med andre sorte ham til en slavehytte, hvor de samler en masse sorte til auktion.

En slavehytte er den samme som et handelslager: flere sorte, kvinder og mænd vises foran det som prøver af varer. Det er vanskeligt at beskrive de sorte lidelser før auktionen - de er mentalt forberedt på at blive adskilt fra deres familier, revet fra deres velkendte, velkendte miljø og givet i onde menneskers hænder. ”En af de værste omstændigheder forbundet med slaveri er, at en neger <...> til enhver tid kan falde i hænderne på en grusom og uhøflig tyrann, ligesom bordet, der engang dekorerede en luksuriøs stue, lever sit liv i en beskidt restaurant. Den eneste forskel er, at tabellen ikke føler noget, mens en person <...> ikke kan fjerne sin sjæl, <...> erindringer og tilknytninger, ønsker og frygt. "

Tom kommer til Simon Legry. Han får ham straks til at skifte til en slavs grove tøj og sælger sine ting til sejlere i dampskibet, som han skal hjem på. På Legri-plantagen bosættes nye slaver i elendige hytter, hvor det er så overfyldt, at æblet ikke har nogen steder at falde. De sover her lige på jorden og lægger et lille halm. Kosten er ekstremt knap: efter udmattende arbejdskraft ved bomuldsudtagningen - kun en tortilla fra majsmel.

En dag kommer en smuk, staselig fjerdedel af Cassi, ejerens elskerinde, ud for at plukke bomuld. Hun arbejder meget hurtigt, hjælper de svage og hængende. Tom deler også den indsamlede bomuld - med Lucy, en syg mulatt. Om aftenen beslutter ejeren, da han ser Toms gode arbejde, at udnævne ham til tilsynsførende og ønsker først at få ham til at flogge Lucy og flere slaver. Tom nægter beslutsomt, som han selv bliver slået for.

Om aftenen kommer Cassie til ham, smører sine sår og taler om sig selv. Hendes far var en velhavende planter, og hun fik en god uddannelse. Hans far døde imidlertid pludselig og havde ikke tid til at give hende fri. Hun blev købt af en ung mand, som hun elskede meget, og som hun fødte to børn af, men han, efter at han havde gjort gæld, solgte den også. Hendes børn blev taget væk, og hun begyndte at flytte fra en ejer til en anden. Cassie har stor indflydelse på Legry og overtaler ham til at forlade Tom alene - i det mindste under feltarbejdet.

For Eliza og George nærmer den længe ventede frihed time. Slået af deres adel advarer Tom Locker (da han er kommet sig, besluttede han at opgive jakten på mennesker og gå på jagt efter bjørne) advarer dem om at detektiv kan vente på dem på det skib, de skal hen til Canada. Så skifter Eliza til en herretøj; Harry er klædt ud som en pige og gives midlertidigt til fru Smith, en hvid canadier, der vender tilbage til sit hjemland. Det lykkes dem med sikkerhed at krydse grænsen søen Erie til byen Amherstberg, hvor de bliver i huset til en lokal præst.

Og på Leggrys ejendom venter Tom forgæves på nyheder fra de gamle mestre. Cassie tilbyder ham at dræbe mesteren, men han ønsker ikke at tage synd ind i sin sjæl. Han nægter også at løbe, men Cassie planlægger en flugt med den nye elsker Legri, unge Emmeline. Som de foregiver at løbe hen til sumpene, skjuler kvinder sig på loftet, hvilket forårsager alle indbyggere i ejendommen, herunder Legri, overtroisk frygt. I et forsøg på at finde ud af, hvor Cassie og Emmeline var gået, beordrer han sine håndlangere at slå Tom. De meget nidkærligt udfører ordren.

Pludselig ankommer George Shelby til godset, mirakuløst på udkig efter onkel Tom, men kan ikke tage den sorte mand med sig - han dør i hans arme. Ved Toms grav sværger George, der efter sin fars død blev ejeren af ​​godset, at han aldrig vil have slaver.

Udnytter situationen løber Cassie og Emmeline fra loftet. På båden mødes de George Shelby og en bestemt Madame de Tu, der rejser med sin datter. Det viser sig, at hun er søster af George Harris. Unge Shelby begynder at fortælle hende om George's skæbne, og Cassi ved et uheld at høre deres samtale indser, at hans kone Eliza er hendes datter.

Sammen med Madame de Tu Cassi tager han til Canada, hvor han finder en datter. Efter moden tanke beslutter den genforenede familie at flytte til Frankrig. På båden gifter Emmeline sig med den 1. assistentkaptajn.

I Frankrig modtager George Harris en god uddannelse og flytter til Liberia, som han betragter som sit hjemland. Madame de Tu finder sønnen til Cassi, der også skal til Afrika.

Efter at have lært om sin mands død, er tante Chloe, der gik på specielt arbejde for at købe ham, ikke noget sted for sorg, og George Shelby opfylder ed, der blev aflagt på onkel Toms grav og giver frihed til alle hans slaver.